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An Expert Column

“长生不老”或实现!明星“长寿药”用到了人类身上

1月4日,来自美国的一个科学家小组在《柳叶刀》子刊EbioMedicine杂志上首次发表了用抗衰老类药物——Senolytics治疗人类一种与年龄相关的致命疾病的结果。
 

在这项首个人体试验中,科学家们招募了14名被诊断为患有稳定、轻度至中度特发性肺纤维化(IPF)的老年人。每位参与者服用两种Senolytics类药物:达沙替尼(dasatinib,100mg/day)和槲皮素(quercetin,1250mg/day),每周连续口服3天,连续3周。
 

试验结果显示,接受“达沙替尼+槲皮素”治疗后,患者的活动能力得到了最一致的改善: 6分钟步行测试、定时坐立重复以及其它测量均显著提高。大多数患者的活动能力提高了5%以上。不过,其它生理功能指标,包括握力和肺功能测试,没有变化。
 

2015年,首创Senolytics一词
 

Senolytics是一类选择性杀伤衰老细胞的药物。2015年,在发表于Aging Cell杂志上的一篇论文中,梅奥诊所的James L. Kirkland博士团队首次创作了这个词。


也是在该论文中,科学家们报道了首个Senolytics类药物组合:癌症药物——达沙替尼和一种作为补充剂出售的天然化合物——槲皮素(具有抗组胺和抗炎作用,一种存在于一些水果和蔬菜中的植物黄烷醇)。
 

细胞培养实验表明,达沙替尼和槲皮素能够选择性地诱导衰老细胞死亡。其中,达沙替尼可清除衰老的人脂肪细胞祖细胞,而槲皮素对衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞的杀伤作用更强。当两种化合物联合使用时,清除衰老细胞的功效是最强的。
 

首个人体试验结果喜人
 

细胞衰老是指细胞失去功能(包括分裂和复制能力)但仍抵抗死亡的过程,已被证明可驱动多种与年龄有关的疾病,如特发性肺纤维化(IPF)。
 

IPF是一种导致肺部瘢痕形成的慢性、不可逆的进行性疾病。新确诊的成年患者(通常超过60岁)的中位生存期不到5年。
 

尽管目前FDA批准的2款疗法能够延缓一些IPF患者病情的进展,但其预后依然很差,比许多常见癌症预后还差。肺移植可能是挽救这类患者生命的办法,但通常只是年轻的、相对更健康的患者的选择。因此,IPF患者急需更安全、更有效的疗法。
 

2017年,Kirkland博士等在一篇发表于Nature Communications上的论文中证实,“达沙替尼+槲皮素”可选择性地清除IPF小鼠中的衰老细胞,改善小鼠的肺功能和身体健康指标,比如在跑步机上锻炼的能力。
 

动物研究的喜人结果让科学家们把目光转向了人类。在首个人体试验中,“达沙替尼+槲皮素”治疗使患者6分钟步行距离平均提高了21.5米。
 

参与试验的Anoop M. Nambiar博士说:“目前,没有一种药物能够稳定IPF患者的6分钟步行距离,更别说改善了。尽管因试验规模小、未设置安慰剂对照组,我们应谨慎对待这一结果,但可以确定的是,首个人体试验的初步结果值得在更大规模的随机对照试验中进一步进行验证。”
 

“该研究标志着我们在治疗与年龄相关的疾病方面取得了重大突破。这也是我们首次在人类身上看到有希望的结果。” 论文通讯作者Jamie Justice博士总结道。
 

长生不老的希望

图片来源:Nature Medicine

事实上,除了探索Senolytics这类抗衰老药物治疗与年龄相关的疾病的潜能,科学家们也在尝试研究其延长正常衰老的个体寿命的可能性。
 

2018年7月,Kirkland博士团队在Nature Medicine杂志上发表了一项相关的重要进展。
 

研究证实,将衰老细胞注射到“年轻”小鼠体内会导致健康和生理功能的丧失,但“达沙替尼+槲皮素”的联合用药能够清除小鼠组织中的衰老细胞,并修复生理功能。此外,这两种药物还延长了自然衰老的小鼠的寿命。

图片来源:Nature Medicine

具体来说,首先,为了确定衰老细胞是否会导致身体功能障碍,Kirkland博士团队给“年轻”(4个月大)小鼠注射了衰老细胞或者非衰老对照细胞。仅仅两周后,注射了衰老细胞的小鼠就出现了生理功能受损。此外,源自小鼠自身的衰老细胞数量也有所增加,表明衰老效应在邻近细胞间传播。
 

接着,科学家们用“达沙替尼+槲皮素”对小鼠进行了为期3天的治疗。结果显示,这两种抗衰老药物的组合选择性地杀死了衰老细胞,减缓了被注射了衰老细胞的小鼠的行走速度、耐力和握力的恶化。
 

最后,科学家们还调查了“达沙替尼+槲皮素”联合用药对正常衰老小鼠的影响。对20月龄的老年小鼠来说,这种药物治疗减轻了正常的与年龄相关的身体功能障碍,并使得其步行速度、跑步机耐力、握力以及日常活动都提高了。
 

当用“达沙替尼+槲皮素”治疗24-27月龄的老年小鼠时,小鼠治疗后的平均寿命延长了36%,且死亡率低于对照组。这表明,抗衰老药物可以降低老龄小鼠的死亡风险。
 

科学家们认为,这是一项令人兴奋的研究,因为它清楚地表明,senolytics这类抗衰老药物能够缓解小鼠的生理功能障碍。这也预示着,senolytics类药物有望用于延长老年人的寿命。
 

那么,这类药物会是“长生不老”的希望吗?
 

我们拭目以待。
 

参考资料:

1)First-in-human trial of senolytic drugs encouraging

2)Senolytic drugs reverse damage caused by senescent cells in mice

3)The Clinical Potential of Senolytic Drugs

4)Senolytic

5)To stay young, kill zombie cells

6)THE SCRIPPS RESEARCH INSTITUTE – SENOLYTICS

7)Scripps Research, Mayo Clinic Scientists Find New Class of Drugs that Dramatically Increases Healthy Lifespan

8)Cellular senescence mediates fibrotic pulmonary disease | Nature Communications

9)The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs | Aging Cell

10)祁小龙担任《柳叶刀》子刊EBioMedicine国际顾问

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