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乳腺癌免疫治疗新曙光 : 这种酶可大大增强免疫治疗效果!

免疫治疗在癌症治疗领域可谓是遍地开花,美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了包括过继性细胞疗法,疫苗,溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂等用于各种实体瘤及淋巴瘤的治疗。在乳腺癌领域,免疫治疗的地位也越来越高,据统计,现在正在开展的相关临床试验已经超过了290项。2019年3月,美国FDA批准PD-L1抑制剂Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇用于转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗,这进一步激发了研究者们探讨乳腺癌免疫治疗的热情。
 

近日,《Nature communications》在线发表的由美国杜克大学所领导的临床前研究中,研究人员概述了通过将乳腺癌肿瘤暴露于身体免疫系统来改善乳腺癌免疫治疗效果的潜在方法,他们发现髓样细胞的钙离子/钙调蛋白依赖型激酶激酶2(CaMKK2)是乳腺癌免疫抑制微环境的关键调节者。

 

肿瘤微环境是调节肿瘤发生、发展以及转移的重要因素。髓样细胞是人体主要的造血细胞,由造血干细胞分化而来,主要包括巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、单核细胞、肥大细胞、髓源抑制细胞,是固有免疫系统的重要组成部分,同时也可以激活适应性(获得性、后天性)免疫反应,大量研究表明肿瘤相关髓样细胞对肿瘤微环境具有不可忽视的作用,能够调节肿瘤的生长、免疫逃逸、转移等关键环节,其数量增加是乳腺癌的不良预后因素之一。
 

研究表明,针对PD-1/PD-L1的检查点阻断疗法对黑色素瘤、食管癌等癌症治疗效果显著。然而,PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法在TNBC的治疗中却存在应答率较低(5%)的问题,选择肿瘤微环境(tumor microenvironment, TMEs)中PD-L1阳性的病人对其进行免疫治疗则可以将应答率提升至19-23%,尽管如此,大多数的TNBC患者并不能从PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法中获益,这也强调了,我们需要找到方法以增强肿瘤微环境对PD-1阻断的敏感性以实现更为有效的治疗效果。
 

研究人员发现了一种参与调节乳腺癌细胞生长和扩散的细胞酶--CaMKK2,其高表达于乳腺癌小鼠模型肿瘤内髓样细胞,通过增加肿瘤内效应CD8阳性T淋巴细胞和免疫刺激髓样亚群,可以抑制肿瘤生长。与野生型相比,从CaMKK2突变型小鼠分离的肿瘤相关巨噬细胞,参与吸引效应T淋巴细胞的趋化因子表达水平显著较高。同样,与野生型相比,体外培养的CaMKK2突变型巨噬细胞可以吸引更多的T淋巴细胞,并且抑制T淋巴细胞增殖的能力降低。利用CaMKK2抑制剂(STO-609或GSK1901320)能够以依赖于CD8阳性T淋巴细胞的方式阻断肿瘤生长,并且促进免疫细胞抗肿瘤微环境恢复。

 


 

综上所述,CaMKK2可以作为髓样细胞选择性免疫检查点,其抑制剂可能有助于乳腺癌的免疫治疗, 不仅如此,研究者还开发了一类新的药物,可以抑制小鼠体内人类乳腺肿瘤的生长。
 

使用这种分子不仅可以通过增加肿瘤杀伤T细胞的积累来抑制肿瘤生长,还可以通过降低肿瘤抑制T细胞活性的能力来抑制肿瘤的生长,McDonnell表示,他们也正在进行其他研究,目标是在未来18个月内获取数据以在乳腺癌患者中开展临床试验,路漫漫其修远兮,让我们拭目以待。
 

参考文献:

Luigi Racioppi  Erik R. Nelson  Wei Huang CaMKK2 in myeloid cells is a key regulator of the immune-suppressive microenvironment in breast cancer

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