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争议丨头孢使用前究竟要不要皮试?

2019年1月5日,南方周末的一篇《上海头孢过敏致死案调查:有没有皮试是关键吗?》引起热议。
 

报道称,2018年12月18日下午,张某在上海某医院被诊断为分泌型中耳炎,输注“注射用头孢曲松钠”后疑似过敏性休克,短短90分钟不到便抢救无效死亡。
 

在这起医疗纠纷中,患方和医院争议的焦点在于:使用头孢前是否需要做皮肤试验(简称皮试)。
 

头孢类抗菌药物(以下简称头孢),广泛应用于临床,是老百姓最熟悉的一类抗生素。
 

对于儿童来说,抗菌药的选择非常窄(儿童喹诺酮类禁用、氨基糖苷类慎用),头孢类抗菌药物成了儿科临床最常用的抗生素,没有之一。无论是儿童常见的呼吸系统感染(如化脓性扁桃体炎、细菌感染所致的气管炎及肺炎)、消化道细菌感染,还是泌尿道感染、脓毒血症及皮肤感染,头孢都是最常用的抗菌药物。
 

在此次头孢致死案中,家属质疑医生没有给死者做皮试,并认为这是导致其死亡的主要原因。但医院认为,“没做皮试并无不妥”,医生询问病史时,患者也没有提供任何药物过敏史。
 

那么,头孢使用前到底是否需要皮试呢?皮试是用青霉素,还是其他头孢或者原液头孢?如何配置皮试液?青霉素过敏者是否可以使用头孢?出现严重过敏反应如何处置?
 

笔者查阅了相关文献,将这些问题与诸位进行探讨。
 

一、国内外头孢皮试现状
 

我们都知道,使用青霉素前必须进行皮试,原因是青霉素致敏的主要抗原决定簇和次要抗原决定簇都是非常明确的,且皮试符合率可达70%以上。皮试液的浓度与皮试方法均已规范。
 

但关于头孢使用前是否需要进行皮试,一直都存在争议。
 

原因是头孢致敏的主要抗原决定簇和次要抗原决定簇尚不明确,可能还包括其他致敏原(如杂质)。
 

此外,有大量研究表明,头孢皮试的符合率低于30%,过敏的预测价值低,且关于皮试液浓度和方法没有统一标准。
 

据悉,国内皮试液和国外皮试液的种类、浓度、用量以及消毒的方法差异很大,均可能影响头孢皮试结果。
 

目前,美国和多数欧洲国家不进行皮试,而日本和北欧的一些国家则规定进行皮试。
 

我国药品说明书和参考书中现有多种描述,有些头孢要求皮试,有些头孢不要求皮试,让临床医生无所适从。
 

中华人民共和国药典委员会编写的《中华人民共和国药典-临床用药须知(2015年版)》和卫生部颁发的《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》均未要求头孢类抗菌药做皮试。
 

我们知道,药物说明书、国家药典及卫生部发布的指导原则,是临床医生用药的法律依据和临床准绳。但是,药物说明书有些要求皮试,有些不要求皮试,药典和指导原则未要求皮试,这种差异让临床医生左右为难。
 

在中国,由于医患关系紧张,为了避免医疗纠纷,多数医院及医生在使用头孢时会选择皮试。据司彦斌等调查全国32家医院头孢皮试开展情况发现,实际开展皮试的病区比例高达81.7%。
 

二、头孢使用前到底是否需要皮试?
 

2008年北京药学会抗生素专业委员会《头孢类抗菌药物皮肤过敏试验高端论坛专家共识》(下文简称08年共识)对于使用头孢前是否需要皮试给出建议:
 

如果药品说明书明文规定使用前需做皮试则必须做;如果药品说明书未明确规定,则需根据患者是否为过敏体质、既往药物过敏史、患病严重程度等综合考虑是否进行皮试。
 

事实上,有研究表明头孢皮试对过敏性休克等严重的速发型过敏反应的预测作用循证证据不充分,且阳性率远高于过敏性休克等副作用的实际发生率,因此不推荐在使用头孢类抗生素前进行皮试普遍筛查。也就是说,头孢皮试缺乏明确的循证依据,皮试阳性预测值和灵敏度低,容易出现假阴性结果。
 

值得一提的是,与无青霉素过敏史者相比,有过敏史者发生头孢过敏的危险增加8倍,且考虑到不同头孢之间可能存在交叉过敏反应。鉴于此,2018年《浙江省头孢菌素类抗生素皮肤过敏试验指导意见》(以下简称2018年浙江省头孢皮试指导意见)的通知关于头孢皮试指征,具有很好的参考价值:


图一:2018年浙江省头孢皮试指导意见
 

另外,需要注意的是,目前美国及欧洲多数国家认为头孢不需要进行皮试,我国的专家共识也认为皮试预测价值低。因此,2018年浙江省头孢皮试指导意见特别指出“考虑到制剂的质量原因和皮试的预测价值,对于药品说明书要求进行皮试的头孢菌素类抗生素,建议医疗机构慎重选用”。
 

三、用哪种皮试液进行皮试?
 

有调查表明,国内对头孢皮试所采取的皮试液并不相同。据悉,国内目前临床进行头孢皮试有以下4种情况:
 

a)选用青霉素G为皮肤过敏试验液;

b)选用医院内部规定的一种头孢类药物做皮肤过敏试验液;

c)采用拟用品种做皮试;

d)不做皮肤过敏试验。


那么,如果药物说明书要求皮试或者患者存在过敏史等需要皮试,是选哪一种皮试液呢?
 

关于皮试液的应用,目前多数学者主张,如果需要进行皮肤过敏试验,最好用头孢原液进行皮试。这是因为,青霉素、半合成青霉素和头孢之间,均呈现部分交叉过敏反应,使用头孢原液做皮肤过敏试验,可提高皮试的准确性,减少过敏反应,增加用药安全性。


08年共识更是指出,如果需要对头孢进行皮试,必须使用原药配置皮试液!不能用青霉素或其他种类的头孢替代作为皮试液。
 

皮试液的浓度国内外差距较大,国内目前推荐的浓度为300~500 ug/ml,注射量为0.1 ml。
 

四、曾青霉素或头孢皮试过敏,是否还能用头孢?
 

08年共识指出,如果患者对青霉素类严重过敏,应禁用头孢类抗菌药;如果对青霉素一般过敏,则可根据病情需要慎重选用头孢类抗菌药。
 

现有研究表明,青霉素类与一代头孢交叉过敏反应发生率明显高于二代、三代和四代。因此,对青霉素一般过敏者,宜选用二、三、四代头孢,特别是三、四代头孢更为安全。
 

另外,鉴于不同头孢不一定存在交叉过敏,皮试阳性的患者不应在病史记录中笼统表达为“头孢菌素类抗生素过敏”,而建议具体记录其品名如“头孢XX(受试药物化学名)皮试阳性”。临床医生应注意书写规范,以免其他接诊医生无法详细了解患者的过敏情况。
 

五、不应因皮试阴性而放松对过敏的警惕
 

由于头孢皮试对过敏的预测价值低,许多国家和地区都不建议对头孢进行皮试。此外,许多情况可能导致皮试出现假阳性和假阴性。

■ 假阳性:

有研究表明,皮试前用含有酒精的消毒剂消毒可能导致皮试假阳性(因此有专家建议,皮试消毒用生理盐水)。

■ 假阴性:

2018年浙江省头孢皮试指导意见指出,抗组胺药物(苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定等)、雷尼替丁等H2受体拮抗剂、全身性肾上腺皮质激素等药物应用可能影响皮试结果,因此需要注意了解皮试患者是否存在以上合并用药的情况。
 

另外,多篇文献特别指出,由于皮试预测价值低,即使头孢皮试阴性,也要密切观察患者的用药反应,对过敏反应要有足够的警惕。在首次使用后的0.5~1.0小时内应严密观察,一旦出现过敏反应征兆,迅速处理。
 

由于过敏反应难以预测,因此过敏反应的发生不是医务人员的责任,但发生后处理不当或没有相应的救治措施,医院则要面临一定的法律风险。应当特别注意的是,不要因为皮试阴性而认为患者使用该药不会过敏,导致在出现过敏表现的时候没有引起重视,造成误判和延误诊治。
 

六、严重过敏反应的抢救
 

关于严重过敏反应的抢救,临床上存在许多误区。儿科蜡笔小新曾刊文《你还在将激素作为严重过敏反应的首选吗?》(此处是传送门)一文谈到严重过敏反应的早期识别,特别强调早期及时使用肾上腺素是挽救严重过敏反应的关键。
 

世界过敏组织(World Allergy Organization)、欧洲变态反应学及临床免疫学会(European Academy of Allergology and Clinical Immunology, EAACI)和英国复苏理事会(Resuscitation Council of UK)均对儿童严重过敏反应制定了一个实用的指南,并得到学术界的公认:
 

无论在医院还是社区,肌肉注射肾上腺素均是儿童严重过敏反应的一线治疗,且一旦确诊就应该立即使用!
 

首选药物是肾上腺素(A级证据),注射的最佳部位在股外侧肌(大腿外侧)。
 

(注意:肌注,而不是皮下或静脉!)
 

许多医生认为,肾上腺素是抢救用的,只有呼吸心跳停止的时候才用。其实,这种认识是非常错误的。
 

在欧美国家,对于过敏高危人群,会普及肾上腺素笔,只要家长等监护人认为发生了严重过敏反应,就可以给予肌注肾上腺素。也就是说,判断是否为严重过敏反应的门槛是很低的,就连没有医学知识背景的儿童照顾人都能使用。指南同时指出,“肾上腺素对于儿童来说,没有绝对禁忌症。只要判定为严重过敏反应,就能使用。”
 

表一:严重过敏反应的诊断标准


来源:Allergy 2007,62(8)857–871.
 

此外,值得一提的是,在没有再次接触过敏原的前提下,约有1/5的孩子可能在24小时内再次出现严重过敏反应的症状,称之为“双相反应”(提醒:出现严重过敏反应,治疗后好转,不要立即放走患儿,建议应观察24小时,否则再次出现双相反应可能会致命,出现医疗事故!)。
 

而预防出现“双相反应”唯一有效的方法是在出现症状的早期及时使用肾上腺素!(来源: Anaphylaxis in Children. JAMA(IF=47.6), 2018(9):319)

 

表二:肾上腺素的使用

 

来源: Resuscitation Council of UK


图二:严重过敏反应的处理流程。来源:欧洲变态反应学及临床免疫学会指南

图三:过敏性休克的抢救措施。摘自:2018年浙江省头孢皮试指导意见

参考文献:

1.2018年关于印发《浙江省头孢菌素类抗生素皮肤过敏试验指导意见》的通知

2.2008年北京药学会抗生素专业委员会《头孢类抗菌药物皮肤过敏试验高端论坛专家共识》

3.中华人民共和国药典委员会编写的《中华人民共和国药典-临床用药须知(2015年版)》

4.卫生部颁发的《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》

5.苏霞.应用头孢类药物行皮肤过敏试验的现状研究.北方药学,2014(1):89

6.Y Tse, G Rylance.Emergency management of anaphylaxis in children and young people: new guidance from the Resuscitation Council (UK).Arch Dis Child Educ Pract Ed 2009;94:97–101.

7.A.Muraro, G.Roberts, A.Clark,et al. The Management of Anaphylaxis in Childhood:Position Paper of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology.Allergy 2007;62:857-8

8.F. Estelle R. Simons,et al. World Allergy Organization Guidelines for the Assessment and Management of Anaphylaxis. WAO Journal 2011; 4:13–37

9.Anaphylaxis in Children. JAMA(IF=47.6), 2018(9):319

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